Polymers in Medicine

Polim. Med.
Scopus CiteScore: 3.5 (CiteScore Tracker 3.6)
Index Copernicus (ICV 2023) – 121.14
MEiN – 70
ISSN 0370-0747 (print)
ISSN 2451-2699 (online) 
Periodicity – biannual

Download PDF

Polymers in Medicine

2012, vol. 42, nr 3, July-December, p. 167–184

Publication type: original article

Language: Polish

Zastosowanie hydrofilowych syntetycznych i naturalnych polimerów w formulacjach tabletek z chlorowodorkiem metforminy o różnym profilu uwalniania

The use of natural and synthetic hydrophilic polymers in the formulation of metformin hydrochloride tablets with different profile release

Michał Krzysztof Kołodziejczyk1,, Justyna Kołodziejska1,, Marian Mikołaj Zgoda1,

1 Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Streszczenie

Cel pracy. Chlorowodorek metforminy należy obok buforminy i fenforminy do grupy pochodnych biguanidu, stosowanych jako doustne leki przeciwcukrzycowe Przedmiotem badań jest analiza technologiczna i potencjalny wpływ biodegradowalnych polimerów wielkocząsteczkowych na parametry technologiczno-terapeutyczne przeciwcukrzycowych, doustnych produktów leczniczych z chlorowodorkiem metforminy: Siofor, Formetic, Glucophage, Metformax w dawce 500 mg i 1000 mg oraz produktu Glucophage XR w dawce 500 mg o modyfikowanym uwalnianiu.
Materiał i metody. Analizie poddano rynkowe produkty lecznicze zawierające 500 i 1000 mg chlorowodorku metforminy w formulacji zwykłej oraz 500 mg chlorowodorku metforminy w formulacji o modyfikowanym uwalnianiu. Zastosowano następujące metody badawcze: analizę technologiczną tabletek, badanie czasu rozpadu tabletek, badanie dostępności farmaceutycznej chlorowodorku metforminy z badanych produktów leczniczych, analizę matematyczno-kinetyczną profili uwalniania chlorowodorku metforminy i analizę statystyczną średnich różnic współczynników uwalniania.
Wyniki. Udział substancji pomocniczych w formulacji XR jest większy i stanowi 50,5% masy tabletki, natomiast w formulacjach standardowych udział substancji pomocniczych jest mniejszy, na poziomie od 5,5% – 12,76%. Na podstawie wyników badania czasu rozpadu możemy analizowane produkty lecznicze – niezależnie od dawki – podzielić na dwie grupy. Pierwsza to preparaty o szybszym (nie szybkim!) rozpadzie: Glucophage i Metformax. Grupę drugą stanowią preparaty o rozpadzie wolniejszym, bardziej zrównoważonym w aspekcie wysokiej dawki substancji biologicznie czynnej: Formetic i Siofor. Produkty o mniejszej zawartości substancji pomocniczych (Metformax, Glucophage) ulegają szybszej dezintegracji, zaś produkty o większej zawartości substancji pomocniczych (Formetic, Siofor) ulegają wolniejszej dezintegracji. Pojawienie się w treści żołądkowo-jelitowej zrównoważonego w czasie, spowodowanego wolniejszą dezintegracją – rozpuszczaniem tabletki, stężenia chlorowodorku metforminy, sprzyja obniżeniu poziomu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, a tym samym lepszej tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta. Badania dostępności farmaceutycznej wykazały istotne różnice kinetyczne pomiędzy badanymi produktami leczniczymi. Są one szczególnie widoczne pomiędzy formulacjami standardowymi, a formulacją o przedłużonym uwalnianiu (Glucophage XR500), której profil uwalniania nosi znamiona kinetyki zbliżonej do reakcji „0” rzędu.
Wnioski. Badane produkty lecznicze posiadają znaczną ilość substancji biologicznie czynnej w stosunku do zawartości substancji pomocniczych. Większa zawartość substancji pomocniczych przeliczeniowo w masie pojedynczej tabletki, wyróżnia preparat Siofor wobec preparatów Glucophage i Metformax. Substancje pomocnicze użyte w formulacjach badanych preparatów są porównywalne; obserwujemy większy udział substancji wiążących (HPMC, PVP), brakuje zaś typowych substancji rozsadzających, co objawia się dłuższym czasem rozpadu dochodzącym nawet do 15 minut. Siofor rozpada się w takim samym czasie jak Formetic, ale dłużej niż Glucophage i Metformax. Biorąc pod uwagę dużą zawartość substancji czynnej jak i właściwości farmakologiczne samego chlorowodorku metforminy, taki rozpad może mieć korzystne następstwa, ponieważ ilość wolnej substancji czynnej w przewodzie pokarmowym będzie przyrastać w ciągu dłuższego czasu, co umniejszy poziom działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Profile uwalniania chlorowodorku metforminy z badanych produktów leczniczych są porównywalne. Formulacja Glucophage XR 500 jest zupełnie inna od pozostałych, mając kinetykę uwalniania chlorowodorku metforminy zbliżoną do kinetyki „0” rzędu. Powyższe potwierdza analiza matematyczna profili uwalniania chlorowodorku metforminy z badanych preparatów, gdzie równania prostych opisujących profil uwalniania charakteryzują się zbliżonymi wartościami współczynników korelacji – R.

Abstract

Aim of study. Metformin hydrochloride after buformin and phenformin belongs to the group of biguanid derivatives used as oral anti-diabetic drugs. The object of the study is the technological analysis and the potential effect of biodegradable macromolecular polymers on the technological and therapeutic parameters of oral anti-diabetic medicinal products with metformin hydrochloride: Siofor, Formetic, Glucophage, Metformax in doses of 500mg and 1000mg and Glucophage XR in a dose of 500 mg of modified release.
Material and Methods. Market therapeutic products containing 500 and 1000 mg of metformin hydrochloride in a normal formulation and 500 mg of metformin hydrochloride in a formulation of modified release were analyzed. Following research methods were used: technological analysis of tablets, study of disintegration time of tablets, evaluation of pharmaceutical availability of metformin hydrochloride from tested therapeutic products, mathematical and kinetic analysis of release profiles of metformin hydrochloride, statistical analysis of mean differences of release coefficients.
Results. The percentage of excipients in the XR formulation is higher and constitutes 50,5% of a tablet mass. However, in standard formulations the percentage is lower, between 5,5% and 12,76%. On the basis of the results of disintegration time studies, the analysed therapeutic products can be divided into two groups, regardless the dose. The first one are preparations with faster (not fast!) disintegration: Glucophage i Metformax. The second group are preparations with slower disintegration, more balanced in the aspect of a high dose of the biologically active substance: Formetic and Siofor. Products with a lower content of excipients (Metformax, Glucophage) disintegrate in a faster way. The disintegration rate of the products with a higher content of excipients (Formetic, Siofor) is slower. The appearance of metformin hydrochloride concentration in the gastrointestinal contents, balanced in time, caused by a slower disintegration – dissolving of a tablet, is conducive to the reduction of gastrointestinal side effects and better tolerance of the therapeutic product by a patient. The study on pharmaceutical availability indicated relevant kinetic differences between tested therapeutic products. They are particularly visible between standard formulations and the one with prolonged release (Glucophage XR500). Its release profile bears features of kinetics similar to zero-order reactions.
Conclusion. Tested therapeutic products contain a large amount of the biologically active substance in relation to the content of excipients. A higher content of excipients in a single tablet mass distinguishes Siofor in comparison with Glucophage i Metformax. The excipients used in the formulations of tested preparations are comparable. A higher percentage of binding agents (HPMC, PVP) is observed, but there is a lack of typical disintegrants which results in a longer disintegration time up to 15 minutes. Siofor disintegrates at the same time as Formetic, but longer than Glucophage i Metformax. Considering the large content of the active substance and pharmacological properties of metformin hydrochloride, such a disintegration might have beneficial consequences, because the amount of the free active substance in the gastrointestinal tract will increase over the longer time period what will reduce the level of gastrointestinal side effects. The release profiles of metformin hydrochloride from tested therapeutic products are comparable. The Glucophage XR 500 formulation with the release kinetics of metformin hydrochloride similar to the zero-order kinetics is completely different from the others. The above is confirmed by the mathematical analysis of release profiles of metformin hydrochloride from tested preparations where equations of lines describing the release profile are characterized by similar values of correlation coefficients – R.

Słowa kluczowe

chlorowodorek metforminy, czas rozpadu, kinetyka „0” rzędu, Siofor, Formetic, Glucophage, Metformax, Glucophage XR, naturalne biopolimery, dostępność farmaceutyczna

Key words

metformin hydrochloride, disintegration time, zero-order kinetics, Siofor, Formetic, Glucophage, Metformax, Glucophage XR, natural biopolymers, pharmaceutical availability

References (29)

  1. Podlewski J., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki Współczesnej Terapii, 2010, vol. 20, Medical Tribune, Warszawa, Polska.
  2. Sim Y. B., Park S. H., Kang Y. J., Kim S. S., Kim C. H., Kim S. J., Jung J. S., Ryu O. H., Choi M. G., Suh H. W.: Central anti-diabetic action of biguanide and thizolidinediones in d-glucose fed and streptozotocin-treated mouse models, Neurosci. Lett. (2012), 10, 18, 528, 1, 73–77.
  3. Moskowitz R. S.: Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med., (2012), 7, 3, 157, 1, 76–77.
  4. Gong L., Goswami S., Giacomini K. M., Altman R. B., Klein T. E.: Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet. Genomics. (2012), 10, 22, 11, 820–827.
  5. Tierney K.: Therapeutic choices, and the nurse practitioner’s role, in type 2 diabetes when metformin alone is no longer enough. J. Am. Acad. Nurse. Pract., (2012),04, 24, Suppl 1, 234–248.
  6. http://leki.urpl.gov.pl
  7. Kołodziejczyk M. J., Nachajski M. J., Kołodziejczyk M. K.: Prediction the technological parameters of a merket pharmaceutical product based on list of excipients proposed by the manufacturer. Milit. Pharm. A. Med., (2009), 2, 1–2, 264–270.
  8. Roy A., Roy K., Roy S., Deb J., Ghosh A., Ali K. A.: Response surface optimization of sustained release metformin-hydrochloride matrix tablets: influence of some hydrophillic polymers on the release. ISRN Pharm., (2012), 64, 2, 61–65.
  9. Batolar L. S., Iqbal M., Monif T., Khuroo A., Sharma P. L.: Bioequivalence and pharmacokinetic comparison of 3 metformin extended/sustained release tablets in healthy Indian male volunteers. Arzneimittelforschung, (2012),1, 62, 1, 22–26.
  10. Wadher K.J., Kakde R.B., Umekar M.J.: Formulation and evaluation of a sustained-release tablets of metformin hydrochloride using hydrophilic synthetic and hydrophobic natural polymers. Indian J. Pharm. Sci., (2011), 3, 73, 2, 208–215.
  11. Kamboj M., Goyal S., Rakha P., Arora G., Dureja H., Nagpal M.: Formulation and evaluation of metformin oro-dispersible tablets. Acta Pol. Pharm. (2011), 9–10, 68, 5, 717–723.
  12. Potur R. G., Gafiţanu E.: Formulation by design of experiments of immediate release tablets with metformin hydrochloride and glibenclamide. Rev. Med..Chir. (2010), 10–12, 114, 4, 1219–1226.
  13. Barot B. S., Parejiya P. B., Patel T. M., Parikh R. K., Gohel M. C.: Development of directly compressible metformin hydrochloride by the spray-drying technique. Acta Pharm., (2010), 6, 60, 2, 165–175.
  14. Levy J., Cobas R. A., Gomes M. B.: Assessment of efficacy and tolerability of once-daily extended release metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol. Metab. Syndr., (2010), 3, 18, 2, 16.
  15. Onal A.: Spectrophotometric and HPLC determinations of anti-diabetic drugs, rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride, in pure form and in pharmaceutical preparations. Eur. J. Med. Chem. (2009), 10, 44, 12, 4998–5005.
  16. Mandal U., Gowda V., Ghosh A., Bose A., Bhaumik U., Chatterjee B., Pal T. K.: Optimization of metformin HCl 500 mg sustained release matrix tablets using Artificial Neural Network (ANN) based on Multilayer Perceptrons (MLP) model. Chem. Pharm. Bull (Tokyo), (2008), 2, 56, 2, 150–155.
  17. Zgoda M. M.: Aktualnie stosowane substancje pomocnicze w technologii stałych doustnych środków farmaceutycznych. Farm. Pol., (2003), 59,19, 890–897.
  18. Zgoda M. M., Nachajski M. J., Kołodziejczyk M. K.: Microcrystalline cellulose and their flow morphological properties modifications as an effective excpients in tablet formulation technology containing lattice established API and also dry plant extract. Polim. Med. (2009), 39, 1,17–30.
  19. Zgoda M. M., Kolodziejczyk M. K., Nachajski M. J.: Starch and its derivatives as excipients in oral and parenteral drug form technology. Polim. Med. (2009), 39, 1, 31–45.
  20. Kołodziejczyk M. K., Zgoda M. M.: Eurand Minitabs® – the innovative application formula of a pancreatic enzyme complex (Pangrol® 10 000, 25 000). Polim. Med. (2010), 40, 2, 21–28.
  21. Kołodziejczyk M. K., Zgoda M. M.: Polimery jako substancje pomocnicze stosowane w technologii tabletek powlekanych zawierających pochodne kwasu ibandronowego (bisfosfoniany). Polim. Med. (2012), 42, 1, 5–16.
  22. Kołodziejczyk M. K., Kołodziejska J., Zgoda M. M.: Technological and pharmacotherapeutical properties of selected drugs with modified release of diclofenac sodium. Polim. Med. (2012), 42, 2, 121–132.
  23. Farmakopea Polska VIII, I, 2.9.1., Czas rozpadu tabletek i kapsułek, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, 237.
  24. Farmakopea Polska VII, I, 2.9.1., Czas rozpadu tabletek i kapsułek, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2006, 335–337.
  25. Farmakopea Polska VIII, I, 2.9.3., Uwalnianie substancji czynnej ze stałych postaci leku, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, 237.
  26. Farmakopea Polska VII, I, 2.9., Uwalnianie substancji czynnej ze stałych postaci leku, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2006, 337–345.
  27. Suplement 2007, Farmakopea Polska VII, I, Uwalnianie substancji czynnej ze stałych postaci leku, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2007, 1417.
  28. Janicki S., Sznitowska M., Zieliński W.: Dostępność farmaceutyczna i biologiczna leków. Warszawa 2001 r.
  29. Medycyna Praktyczna 1999 , 6(100), 7(101), 8(102).
© Wroclaw Medical University